Unser Experte für Diabetes: Glp-1-basierte Therapien

PROF. DR. MED. MICHAEL ALBRECHT NAUCK
nauck

Spezialisierungen:
Therapie des Diabetes, Endokrinologie,Gastroenterologie

Diabetologe DDG und Facharzt für Innere Medizin, zusätzlicher Schwerpunkt Gastroenterologie und Endokrinologie. Leitender Arzt des Diabetes-Zentrums Bad Lauterberg, Leiter eines Teams aus Ärzten, Diabetesberatern, Diätassistentinnen und Mitarbeitern des Zentrallabors. Wissenschaftliche Arbeiten zur Wirkung von Darmhormonen mit Einfluss auf die Insulinsekretion, wie Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1).

 

Die Mitschrift des Interviews mit Prof. Dr. med Albrecht Michael Nauck zum Thema “GLP-1-basierte Therapie des Diabetes mellitus”

Wie wirkt das Hormon Glucagon-Like-Peptide-1?

GLP-1 ist ein Darmhormon. Es hat die Struktur eines Eiweißkörpers, eines Peptides und es wird nach Mahlzeiten aus dem Darm ins Blut ausgeschüttet. Auf dem Blutweg erreicht es dann Zielorgane wie zum Beispiel die Bauchspeicheldrüse, wo Insulin produziert wird und wo das GLP-1 eine seiner Rollen erfüllt, nämlich die Insulinsekretion zu steigern so lange bis der Blutzucker eine angemessene Höhe hat.

Welche Medikamente mit GLP-1-Wirkung gibt es?

Aus den therapeutischen Effekten der Muttersubstanz Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) sind zwei Medikamentenklassen geworden, die diese Eigenschaften nutzen. Das eine sind GLP-1-Rezeptor-Agonisten, man nennt sie auch Inkretinmimetika, das sind Peptide wie das GLP-1 selber. Sie sind auch verwandt und ähnlich mit einander, aber die therapeutisch eingesetzten GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben eine sehr viel längere Halblebenszeit und müssen deswegen seltener verabreicht werden. Die zweite Klasse, das sind Tabletten, das sind kleine Moleküle, die im Wesentlichen ein Enzym hemmen, was die Aufgabe hat GLP-1 zu degradieren und zu inaktivieren. Wenn man das also schafft, die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) zu hemmen, dann ist plötzlich pro sezerniertes Molekül GLP-1 aus dem Darm sehr viel mehr Wirkung dar, weil dieses Molekül länger überlebt und mehr Chancen hat mit den Rezeptoren zu interagieren.

Welche Wirkungsweise hat das Hormon GLP-1?

GLP-1 interagiert mit spezifischen Rezeptoren auf der Zelloberfläche von bestimmten Zellen, zum Bespiel von den insulinproduzierenden ß-Zellen im endokrinen Pankreas, das heißt einem Teil der Bauchspeicheldrüse, der dafür da ist Insulin freizusetzen. Das passiert besonders nach Mahlzeiten und unter dem Einfluss von GLP-1 und anderen sogenannten Inkretinhormonen wird deutlich verstärkt Insulin freigesetzt, aber nur so lange der Blutzucker hoch ist, nicht wenn er sinkt in den normalen oder gar niedrigen Bereich.

Welche Wirkung hat GLP-1 auf den Magen-Darm-Trakt?

Der hervorstehende Effekt von GLP-1 auf den Magen-Darm-Trakt ist eine Verzögerung der Magenentleerungsgeschwindigkeit nach dem Essen. Das heißt man isst, man füllt den Magen und danach wird er ja so langsam entleert in Richtung Zwölffingerdarm oder überhaupt in Richtung Darm. Und nur im Darm findet Resorption statt, dort werden die aufgeschlüsselten Nahrungsbestandteile ins Blut aufgenommen und wenn sie länger im Magen liegen bleiben, dann verzögert sich dieser Effekt. Das heißt nach einer Mahlzeit unter dem Einfluss von GLP-1 kommt es zu sehr viel langsameren und weniger ausgeprägten Blutzuckeranstiegen, sodass man mit GLP-1 auf diese Weise die postprandialen Blutzuckeranstiege sehr schön kontrollieren kann.

Was sind die Vorteile von GLP-1-basierten Therapien bei Diabetes?

Die Vorteile der GLP-1-basierten Therapien beziehen sich im Wesentlichen auf ihre Fähigkeit, nicht nur den Blutzucker zu senken und zu kontrollieren, sondern einen günstigen Effekt auf das Appetitempfinden, das Sättigungsempfinden zu haben. Unter diesem Einfluss essen die Patienten weniger Kalorien und nehmen auf Dauer ab. Das ist natürlich ein sehr gewünschter Effekt bei den meist übergewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabetes. Der zweite wesentliche Vorteil ist, dass basierend auf dem Wirkmechanismus GLP-1-basierte Therapie nicht von sich aus überschießend wirken können, also auch zu Unterzuckerungen, Hypoglykämien führen können, sondern dass das ausgeschlossen ist.

Kann es mit GLP-1-basierten Antidiabetika zu Unterzuckerung kommen?

GLP-1 und alle daraus abgeleiteten Medikamente sind selbst nicht in der Lage, Unterzuckerungen auszulösen. Das liegt daran, dass der Wirkmechanismus derart ist, dass die ß-Zellen nur dann vermehrt Insulin ausschütten, wenn gleichzeitig der Blutzucker hoch ist. Dann wirkt es sehr stark. Wenn aber der Blutzucker sich im Normal- oder gar niedrigen Bereich befindet, dann hört die stimulierende Wirkung von GLP-1 auf die Insulinsekretion auf. Das bedeutet, dass keine Hypoglykämiegefahr von diesen Medikamenten ausgeht. Allerdings muss man wissen, dass die meisten Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht nur mit einem Medikament, sondern mit Kombinationen von Antidiabetika behandelt werden. Ist da zufällig ein Sulfonylharnstoff oder Insulin dabei, also Medikamente die überschießend wirken können und eine Unterzuckerung auslösen können, dann können GLP-1-basierte Medikamente das nicht verhindern.

Wann werden GLP-1-basierte Therapien beim Diabetes eingesetzt?

Typischerweise setzt man Inkretin-basierte antidiabetische Therapien ein, wenn das erste Medikament, das allgemein zur Therapie des Diabetes Typ-2 empfohlen wird, nämlich das Metformin alleine nicht mehr ausreicht. Wenn man dann leicht erhöhte Blutzuckerwerte hat, dann kann man zum Beispiel einen DPP4-Hemmer in diesem Moment einsetzen, der zusammen mit Metformin wunderbar wirkt. Es gibt dann auch keinen weiteren Gewichtsanstieg und Hypoglykämien sind ausgeschlossen. Ist der Blutzucker noch höher und weiter weg vom Therapieziel, dann wird man auch die injizierbaren GLP-1-Rezeptor-Agonisten in Erwägung ziehen, sonst auch Insulin. Aber gegenüber Insulin haben sie den Vorteil, dass sie eben nicht zur Gewichtszunahme führen und sie keine Unterzuckerung auslösen könnten.

Wie werden GLP-1-basierte Antidiabetika beim Patienten eingesetzt?

Wir kennen zwei Klassen von Antidiabetika, die sich ableiten lassen von Wirkmechanismus des GLP-1. Das sind die GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die selber auch Eiweißkörper, Peptide sind und so ähnlich wie GLP-1 und deswegen mit Spritzen verabreicht werden müssen, die ins Unterhautfettgewebe ein Depot setzen. Die andere Klasse das sind die DPP4-Hemmer, das sind kleine Moleküle die man sehr gut als Tablette verabreichen kann und die dann das Enzym hemmen und GLP-1 so länger überleben lassen und stärker wirken lassen. Das interessante an dieser Medikamentenklasse ist, dass es in der Tat die körpereigenen Substanzen, das GLP-1 und vielleicht noch andere sind, die die Heilung herbeiführen und gar nicht die Chemikalie die man schluckt.

Wie häufig müssen GLP-1 Rezeptor Agonisten gespritzt werden?

Wir kennen heute verschiedene Vertreter der Klasse der GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Das geht los mit dem längst verfügbaren GLP-1-Rezeptor-Agonisten Exenatide. Der ist eine natürliche Substanz, aus dem Speichel einer Echse isoliert und wenn man das synthetisch herstellt, dann funktioniert es ganz gut. Aber man muss es zweimal am Tag injizieren – vor dem Frühstück und vor dem Abendessen. Später wurde Liraglutid entwickelt, das muss man einmal pro Tag spritzen und heute haben wir Exenatide einmal wöchentlich und andere Substanzen, die man tatsächlich dann nur einmal pro Woche injizieren muss.

Welche Nebenwirkungen treten häufig auf?

Wie alle wirksamen Medikamentenklassen haben auch GLP-1-basierte Antidiabetika gewisse Nebenwirkungen. Für die Inkretinmimetika, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten, sind das typischerweise Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt. Das sind Übelkeit, Brechreiz, manchmal auch Durchfall. Typischerweise tritt das am Anfang der Therapie auf und man gewöhnt sich daran und es lässt mit der Zeit nach oder hört ganz auf. Man muss allerdings auch zugestehen, dass es einige wenige Patienten gibt, bei denen das dauerhaft nicht funktioniert und die deswegen mit anderen Medikamenten behandelt werden müssen.

Bei den DPP4-Hemmern war man insgesamt sehr erstaunt festzustellen, dass sie so gut wie gar keine messbaren Nebenwirkungen haben. Man findet das heraus, indem man Studien durchführt, bei denen die Hälfte der Patienten mit Placebo, also ohne Wirkstoff, und die andere Hälfte mit Wirkstoff behandelt werden. Und dann berichtet praktisch die gleiche Zahl von Patienten von verschiedenen Krankheiten oder Beschwerden, ohne dass man da einen charakteristischen Unterschied feststellen kann.

Wann würden Sie den Einsatz von GLP-1-Antidiabetika empfehlen?

GLP-1-basierte Antidiabetika sind eine relativ neue Entwicklung und wie alle neuen Medikamente sind sie relativ teuer und deswegen können wir nicht für alle Patienten diese Medikamente einsetzen. Was sind die Selektionskriterien? Die wesentlichen sind zwei: Einmal Patienten, die übergewichtig sind, die darunter sehr leiden, die alles tun um abnehmen zu können aber damit bisher keinen Erfolg gehabt haben. Das sind Patienten, denen man mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten sehr gut helfen kann. Und die andere Gruppe, das sind die Patienten, die entweder während ihrer beruflichen Aktivität, aber auch in ihrer Freizeit gefährliche Dinge machen, also schwere Maschinen bedienen, Busfahrer sind, Taucher oder Bergsteiger sind, weil, wenn in so einer Situation auch nur ganz kurz das Gehirn ausfällt wegen Unterzuckerung, dann sind diese Patienten sehr gefährdet und deswegen ist es gerechtfertigt bei dieser Gruppe dann auch relativ teure Medikamente einzusetzen, die diese Probleme nicht kennen.

Was gibt es derzeit Neues bei der GLP-1-basierten Therapie?

Die allgemeine Entwicklung von neuen Substanzen im Kreis der Inkretin-basierten Therapien geht in Richtung Verlängerung des Intervalls zwischen zwei Verabreichungen. Also während man bei den ersten frühen GLP-1-Rezeptor-Agonisten zweimal täglich eine Injektion durchführen musste, war es später nur noch einmal und jetzt sind die modernen Therapien auf eine einmal wöchentliche Gabe ausgerichtet. Auch unter den DPP4-Hemmern, die in der Regel einmal täglich verabreicht werden, gibt es solche Entwicklungen hin zur einmal wöchentlichen Gabe. Ich glaube aber, dass es darüber hinaus noch weitere Versuche geben sollte und ich sehe auch eine Chance dafür, die Medikamentenklasse noch wirksamer zu machen und vielleicht sogar mit weniger Nebenwirkungen.

Welche Entwicklung erwarten Sie in den nächsten 3 – 5 Jahren?

Es ist damit zu rechnen, dass es weitere Medikamente geben wird, in beiden Klassen. Sowohl bei den Inkretinmimetika als auch bei den DPP4-Hemmstoffen. Es wird sehr interessant sein dann zu sehen, ob diese wesentlich besser sein können als die Medikamente, die wir heute schon haben. Eine sehr interessante Entwicklung die ich sehe, ist die Entwicklung von sogenannten Hybridpeptiden, das heißt Peptide, die die Eigenschaften von zwei Hormonen beispielsweise in sich vereinigen. Einem das besonders stark gewichtabnehmend wirkt und ein anderes, was beispielsweise die Kontrolle über die Zuckerkonzentration herstellt. Wenn man das geschickt miteinander kombinieren kann, dann könnten noch wirkungsvollere Medikamente daraus entstehen.

Quelle: Mitschrift des Frag-den-Professor.de – Experten-Interviews mit Herrn Prof. Dr. med. Michael Albrecht Nauck zum Thema GLP-1-basierte Therapie des Diabetes mellitus aufgenommen als Video im Oktober 2012


Publikationen

DIE PUBLIKATIONEN DES EXPERTEN
publikationen-big-hover';

Unsere Experten sind Kompetenzen auf Ihrem Gebiet und haben bereits viel publiziert.

Publikationen ansehen

Lebenslauf

DER LEBENSLAUF UNSERES EXPERTEN
lebenslauf-big-hover';

Lernen Sie unseren Experten kennen. Ein kurzer Überblick über die Karriere des Experten.

Lebenslauf ansehen

Mitgliedschaften

MITGLIEDSCHAFTEN DES EXPERTEN
aemter-big-hover';

Unsere Experten sind Kompetenzen auf Ihrem Gebiet und engagieren sich durch Mitgliedschaften.

Mitgliedschaften ansehen